Studiile clinice pot salva vieţi

CERCETARE Studiile clinice reprezintă un moment crucial în dezvoltarea de noi medicamente şi aduc beneficii pentru toată lumea, atât pentru pacienţi aflaţi în situaţii critice care au în acest fel acces la terapii inovatoare, cât şi pentru medici care lucrează cu informaţii de actualitate şi pentru sistemul sanitar. Cu toate acestea, numărul de studii clinice din România se află pe un trend descrescător

Atunci când ne confruntăm cu un diagnostic grav, ne dorim cu toţii să existe pe piaţă un medicament miraculos care să ne vindece. Şi, de multe ori, există astfel de terapii care s-au dovedit extrem de eficiente. Însă, pentru ca acel medicament să ajungă la noi a parcurs un drum lung şi costisitor, la propriu. „Un medicament de ultimă generaţie are în spate un proces de cercetare şi dezvoltare care durează între 10 şi 15 ani, uneori chiar mai mult, şi care presupune investiţii de aproximativ  două miliarde de euro din partea unei companii farmaceutice“, afirmă Dan Zaharescu, director executiv al Asociaţiei Române a Producătorilor Internaţionali de Medicamente - ARPIM.

Astfel, din 1.000 de molecule cu care se pleacă la drum, cercetătorii ajung să identifice doar una singură care se dovedeşte a avea potenţial terapeutic şi devine medicament. „Nu înainte însă de a fi riguros verificată prin studii clinice laborioase şi aprobată apoi de autorităţile competente - Agenţia Naţională a Medicamentului  sau Agenţia Europeană a Medicamentului“, adaugă Zaharescu.

Etapa esenţială sunt studiile clinice

Studiile clinice reprezintă o etapă esenţială în dezvoltarea de noi medicamente. Sunt, de altfel, cea mai lungă şi mai costisitoare etapă, cheltuielile susţinute de compania farmaceutică reprezentând aproximativ două treimi din costul mediu pentru dezvoltarea unui nou medicament.

Prima etapă în descoperirea unui medicament împotriva cancerului, să spunem, este cea de laborator. „Inventarea unei noii molecule presupune mai multe încercări efectuate pe linii celulare de cancere umane  - culturi de celule crescute în laborator, care reproduc o anumită tumoare, sau mai multe tumori maligne. De obicei, din 10-15 molecule promiţătoare iniţial, doar una sau două reuşesc să parcurgă cu succes toate etapele cercetării în laborator şi să intre în etapa de cercetare clinică. Cercetarea clinică înseamnă studiile  - trialurile - clinice efectuate la pacienţi“, explică dr. Michael Schenker, medic primar oncolog.

Primele studii clinice sunt cele de faza unu care se desfăşoară cu pacienţi pentru care nu mai există resursă de tratament standard. „Au fost epuizate aceste variante, pacientul este cu o stare generală bună, iar medicamentul a dovedit rezultate bune pe liniile celulare corespunzătoare tumorii maligne de care suferă pacienţii respectivi. Sunt mulţi astfel de pacienţi în practica de zi cu zi“, adaugă specialistul.  În acest moment, în România nu există o unitate de studii clinice de faza unu într-un centru oncologic, potrivit dr. Schenker. „Pentru aceşti pacienţi este o oportunitate deosebită participarea în astfel de proiecte de cercetare, fundamentale pentru traseul viitor al medicamentului în cauză.“

În aceste trialuri de faza unu, se stabileşte doza maxim tolerată şi doza eficientă -terapeutică. „Se desfăşoară cu grupuri de trei-nouă pacienţi la care se administrează doze diferite – crescătoare - de medicaţie. De asemenea, se fac primele observaţii referitoare la eficienţa acelui medicament în diferite cancere. De obicei, în faza de laborator, medicamentul a fost testat pe mai multe linii celulare  - cancer de sân, de plămân, gastric, de pancreas - aşa ca, în studiile de fază unu, vor putea fi înrolaţi pacienţi cu cancerele respective.“

Sunt extrem de utile pentru pacienţii din România

Urmează studiile de faza a doua, în care se evaluează efectul noului medicament in ultima linie standard sau imediat după progresia bolii oncologice după ultima linie standard existentă. „de obicei, aceste studii nu sunt randomizate, adică nu au braţe terapeutice diferite care să fie comparate. Se evaluează beneficiile aduse de medicament într-o anumită indicaţie  - rata de răspuns, intervalul până la progresia bolii, supravieţuire. Se efectuează cu câte zeci până la câteva sute de pacienţi, de regulă, pentru cancere pentru care în studiile de fază unu au fost observate rezultate foarte bune.“

Potrivit dr. Schenker , după faza a doua, medicamentul intră într-o evaluare mai complexă, de obicei comparativă. „Standardul terapeutic se compară cu standardul terapeutic, plus noul medicament. Sunt studii clinice randomizate, cu minimum două braţe terapeutice  - cu beneficiu terapeutic cert. Adică pacienţii vor primi cel puţin cel mai bun tratament standard existent, sau mai mult decât atât. În urma acestor studii clinice de fază trei, care analizează comparativ între minimum două loturi de pacienţi: supravieţuirea generală, rata de supravieţuire la doi-trei ani, intervalul până la progresia bolii, rata de răspuns, toxicitate, noul medicament poate dovedi că aduce beneficii semnificative faţă de standardul terapeutic existent şi, astfel, este înregistrat de către organismele guvernamentale  - FDA în SUA şi EMA în UE - pentru utilizarea în practica de rutină.“

După studiile de faza a treia, care sunt efectuate pe loturi de câteva sute de pacienţi, FDA sau EMA pot recomanda producătorului noului medicament să organizeze şi studii de faza a patra. „Prin care sunt evaluate medicamente deja înregistrate pentru o anumită indicaţie,  pentru a li se observa profilul de toxicitate la un număr mult mai mare de pacienţi  - de obicei 2-3.000 de pacienţi. Sunt studii clinice nerandomizate, toţi pacienţii primesc noua schema de tratament. Sunt extrem de utile pentru pacienţii din România, pentru că folosesc medicamente aprobate de foarte puţin timp, de obicei nedisponibile în ţara noastră“, adaugă dr. Schenker.

Codaşi la numărul de studii clinice aprobate

Studiile clinice pot fi derulate de companiile farmaceutice sau de organizaţii specializate  - Clinical Research Organizations – CROs - şi sunt aprobate de autorităţile de reglementare, în cazul României de Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale - ANMDM.

Din păcate, ţara noastră se află pe un loc codaş în ceea ce priveşte numărul de studii clinice aprobate. Potrivit unui studiu al firmei de audit KPMG din 2016, durata medie de aprobare a studiilor clinice, în România, este de peste 25 de săptămâni, de trei ori mai mare decât perioada prevăzută în cadrul reglementărilor europene. „Au existat cazuri în care aprobările pentru unele studii clinice au aşteptat şi mai mult de un an“, mai spune Dan Zaharescu.

Conform studiului KPMG , numărul de studii clinice din România se află pe un trend descrescător. În 2015, au fost 192 de studii, în timp ce, un an mai târziu, în 2016, 161. Trendul a fost generat atât de reducerea numărului de studii clinice depuse, cât şi de capacitatea foarte modestă a autorităţilor de a le aproba. Zaharescu mai spune că, potrivit ANMDM, în 2018 doar 50 de dosare de aprobare a studiilor clinice au fost finalizate de Agenţie, de aproape două ori mai puţin decât în 2017.

În ceea ce priveşte ariile terapeutice, cele mai studiate sunt oncologia, hematologia, reumatologia, imunologia şi bolile metabolice - acestea însumând 60%, în timp ce afecţiunile cardiovasculare care au o mare prevalenţă la noi reprezintă 10%.

Cel mai afectat de întârzieri e pacientul

În momentul în care se depune un dosar pentru efectuarea unui studiu clinic la nivelul FDA-SUA, să spunem, există un anumit interval de timp în care trebuie recrutaţi pacienţii respectivi, explică dr. Marius Geantă, preşedintele Centrului pentru inovaţie în medicină.. „Poate fi un an sau doi, depinde. Ca să incluzi un centru din România într-un studiu cu un design aprobat de FDA, trebuie să faci lucrul acestea în intervalul de timp respectiv. Pentru asta, cel care derulează studiul clinic trebuie să depună un dosar la ANMDM în vederea probării. Dacă aprobarea întârzie şi datele asta arată că, în cel mai bunn caz, vine aprobarea într-un an de zile, nu mai ai timp să incluzi un număr suficient de pacienţi. Iar asta pare că se întâmplă pentru că departamentul care aprobă n-are suficiente resurse. Umane în primul rând.“

Cel mai afectat de aceste întârzieri ale aprobărilor, este însă pacientul. „Un pacient care participă la un studiu clinic primeşte un medicament inovator, la care nu ar avea acces altfel, este monitorizat în permanenţă şi beneficiază, per ansamblu, de o îngrijire medicală comparabilă cu standardele europene, iar statul român nu mai este nevoit să cheltuiască nimic cu acest pacient“, afirmă Dan Zaharescu.

Dacă acest pacient suferă de o boală gravă şi a rămas fără opţiune terapeutică, iar studiul clinic care i-ar fi dat o şansă la viaţă pică, lucrurile capătă o turnură dramatică. El va fi nevoit să-şi caute un astfel de studiu în ţările învecinate sau aiurea pentru care însă va trebui să suporte toate costurile care nu sunt nici pe departe mici. „Dacă studiul se face în România pe pacient  nu-l costă nimic legat de tratament de internare, dar ar trebui să plătească dacă ar merge într-un alt stat. Pentru că studiile clinice nu intră sub incidenţa directivei de asistenţă medicală transfrontalieră. Cea care spune că un pacient îşi decontează tratamentul dacă nu e disponibil la el în ţară. Studiile clinice nu sunt asimilate tratamentelor“, atrage atenţia dr. Marius Geantă.

Protocol pentru fiecare trial clinic

Ce ar mai trebui spus e că niciun pacient nu este introdus cu forţa într-un astfel de studiu. „La nivelul populaţiei active pe Facebook s-ar putea să existe o reticenţă. Aşa cum există antivaccinişti există şi persoane de acest fel. Dar, dacă pacientul are un cancer şi mediul îi propune înrolarea într-un studio şi-i explică - şi cei mai mulţi medici explică foarte bine – care sunt riscurile şi beneficiile pentru că sunt obligaţi să o facă înainte de a-i înrola, nu au de ce să fie reticenţi“, adaugă dr. Geantă. Oricum, înainte de a intra în orice fel de studiu clinic pacientul semnează un consimţământ informat.

Pentru studiile clinice cu beneficiu terapeutic pacienţii sunt selectaţi şi informaţi fie dintre pacienţii aflaţi în evidenţa proprie a centrului fie dintre cei care se adresează pentru prima dată acelui centru, completează dr. Michael Schenker, medic primar oncolog. „Pentru fiecare trial clinic există un protocol în care sunt definite foarte clar: indicaţia căreia se adresează tratamentul criteriile de selecţie a pacienţilor schema de tratament explorările care se efectuează pe parcursul studiului clinic, modalitatea de raportare a efectelor secundare. Pentru că în România, orice pacient oncologic se poate trata în orice centru doreşte, îşi poate căuta trialuri clinice care să i se potrivească pentru boala de care suferă. Se va adresa centrului respectiv unde, în urma procedurilor de screening se va vedea dacă pacientul este eligibil sau nu pentru studiul clinic respectiv“, adaugă medicul primar oncolog.

Dr. Schenker adaugă că există mai multe categorii de pacienţi din punct de vedere al percepţiei faţă de studiile clinice. „Pacienţi informaţi care caută activ astfel de posibilităţi de tratament, cunoscând faptul ca în aceste studii clinice îngrijirea medicală şi tratamentul sunt la nivele maximă de performanţă şi calitate. Apoi sunt cei care au încredere oarbă în medicul curant şi acceptă orice indicaţie de tratament propusă, inclusiv participarea într-un trial clinic. A treia categorie este cea a pacienţilor echilibraţi care chiar dacă nu cunosc deja ce este cu studiile clinice, dacă le sunt propuse, nu le refuză, dar doresc o informare cât mai detaliată. Personal, consider ca fiind atitudinea cea mai potrivită.“ Şi o ultimă categorie de pacienţi este cei care încă mai au o atitudine de respingere, în ideea că ar participa la un „experiment“ şi că sunt ”cobai” – ceea ce este complet eronat, mai spune medicul. „Orice pacient are dreptul să refuze participarea într-un astfel de studiu clinic, iar participarea este voluntară şi consfinţită de citirea, înţelegerea şi semnarea formularului de consimţământ informat.“ 

Ce înseamnă medicamente inovatoare în cancer

În orice arie terapeutică ne-am uita, inovaţia a salvat vieţi şi continuă să salveze.  Datorită inovaţiei în medicină maladii ca variola au fost eradicate, infectarea cu HIV îţi permite astăzi să nu mai fii condamnat la moarte, hepatita C o boală curabilă, ca să nu mai vorbim de rezultatele spectaculoase obţine în tratamentul împotriva cancerului. „Aş împărţi în două medicamentele inovatoare împotriva cancerului. Cele care s-au dezvoltat în urma înţelegerii biologiei tumorii şi medicamente care s-au dezvoltat în urma înţelegerii modului în care funcţionează sistemul imun în lupta împotriva cancerului“, explică dr. Marius Geantă.

În prima categorie sunt aşa-numitele medicamente-ţintite, personalizate, care acţionează prin anumite căi prin care se produce cancerul. „Noi ştim că un cancer se produce ca urmare a modificărilor la nivelul ADN-ului, apărute pe mai multe axe, paliere. Ele au fost bine descrise, bine identificate şi apoi au fost dezvoltate medicamente eficiente.“ Un punct important este al diagnosticului de precizie.

„Dacă vrei să administrezi un astfel de medicament trebuie să pui în evideenţă modificările la nivelul ADN-ului. Asta se poate face prin teste genetice sau de imunohistochimie foarte precise care pot identifica de la una până la câteva sute de alterări la nivelul genelor care s-au dovedit a avea un rol în introducerea cancerului.“

Imunoterapia deblochează sistemul imunitar

Pe palierul al doilea ar fi aşa-numitele imunoterapii. „Care s-au dezvoltat după ce a fost mai bine înţeleasă interacţiunea dintre sistemul imunitar al organismului şi celulele canceroase. Celulele canceroase sau celule cu alterări care pot degenera în celule canceroase se produc de ordinul sutelor în fiecare zi. Numai că sunt eliminate de către sistemul imunitar. Apariţia cancerului presupune inactivarea mecanismelor prin care sistem imunitar recunoaşte şi elimină aceste celule. Iar mecanismele blocate au fost studiate zeci de ani. Dar abia în urmă cu şapte-opt ani primele medicamente pentru melanom de exemplu  au fost aprobate şi s-au dovedit a fi extrem de eficiente. Cele mai multe dintre ele acţionează prin deblocarea sistemului imunitar, ca să zic aşa. Iar acesta, odată deblocat, reîncepe să recunoască celulele canceroase şi să le elimine.“

Iar în zona asta sunt aşa-numiţii inhibitorii ai punctului de control care sunt medicamente biologice care acţionează în anumite  „ochiuri“ ale reţelei sistemului imunitar şi îl deblochează.

O altă derivaţie importantă pe zona aceasta de imunoterapii e reprezentată de terapiile celulare. „Terapii care deja au fost aprobate în Europa pentru afecţiunile hematologice – cancere ale sângeluil, limfoame sau leucemii, cu indicaţie foarte precisă. Ideea este că sunt celule T parte a sistemului imunitar care sunt extrase din sângele bolnavului respectiv, sunt modificate genetic într-un laborator specializat, după care sunt readministrate într-o doză unică pacientului. Iar studiile care au dus la înregsitrarea celor două terapii, arată rate de succes de peste 80%. Supravieţuire pe termen lung“, mai spune dr. Marius Geantă.

Terapiile noi au asigurat rezultate spectaculoase în mai multe tipuri de cancere, de la melanomul malign avansat, şi până la cancerul pulmonar şi cel renal.

43 de luni de aşteptare pentru un pacient român

Deşi asociaţiile de producători şi importatori de medicamente salută eforturile făcute de autorităţi în ultimii doi-trei ani, pentru a accelera accesul pacienţilor români la medicamente de ultimă generaţie, România se află în continuare în urma celorlalte ţări europene în ceea ce priveşte accesul la inovaţie. „Durata medie de timp pentru ca un pacient român să aibă acces compensat sau rambursat la un nou medicament aprobat de Agenţia Europeană a Medicamentului este de 43 de luni. Un termen foarte îndelungat, de exemplu comparativ cu Bulgaria, unde un medicament intră în rambursare în medie, după 24 de luni. Anul acesta, până în prezent, doar două medicamente noi au fost incluse în lista celor compensate“, afirmă Dan Zaharescu, directorul executiv al ARPIM.